کشف ساختار موثر در بهبود درمان CAR

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، گیرنده های آنتی ژن کایمریک (CARs) زمینه جدیدی از پیشرفت های درمانی را برای سرطان های نادر و غیرقابل درمان باز کرده اند، زیرا آنها توانایی ارائه درمان های هدفمندی را دارند که می توانند سلول های تومور را از بین ببرند. CARهای پپتید محور (PC-CARs) متکی به پپتیدهای خاص، بارکدها هستند که از پروتئین های درون سلول ایجاد شده توسط انکوژن های بالقوه سرطان زا مشتق شده اند و برای یافتن و هدف قرار دادن سلول های سرطانی طراحی شده اند. این بارکدها توسط آنتی ژن های لکوسیت انسانی (HLA) نمایش داده می شوند که به سیستم ایمنی کمک می کند پروتئین های خود را از مهاجمان خارجی مانند ویروس ها تشخیص دهد. با این حال، HLA ها از چند شکلی ترین ژن ها مشتق شده اند، با بیش از 25000 آلل، امتداد DNA که پروتئین هایی را کد می کند که عملکردهای اساسی را انجام می دهند، که می تواند بین آنها متفاوت باشد و طراحی PC-CAR هایی را که هدف خاصی را هدف قرار می دهند دشوار می کند.

اکنون، محققان دو آزمایشگاه با همکاری نزدیک در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) یک ساختار پروتئینی سه بعدی را حل کرده اند که توضیح می دهد چگونه PC-CAR ها می توانند ستون فقرات این مجتمع های HLA را تشخیص دهند. اطلاعات ساختاری اکنون به محققان این امکان را می دهد تا بفهمند که چگونه CARها آنتی ژن های مرتبط با تومور را در بین آلل های HLA مختلف چندشکلی تشخیص می دهند، در نتیجه فرصت های بیشتری برای طراحی استراتژی های پزشکی دقیق برای تومورهای پیچیده تر و دشوارتر ایجاد می کند.اگر CAR ها به درستی برای هدف قرار دادن آلل های خاص مرتبط با سرطان های خاص مطابقت نداشته باشند، خطر ایجاد سمیت بدون ارائه هیچ گونه مزیت درمانی وجود دارد. درمان های قبلی CAR فقط می توانستند آنتی ژن های خاص سرطانی را روی سطح سلول های تومور هدف قرار دهند و بیشتر آنها در داخل سلول ها قرار دارند. با این حال، محققان دریافته اند که این اهداف که قبلاً غیرقابل دسترس بودند، در نهایت به پپتیدها تجزیه می شوند که می توانند روی سطح مانند بارکد بیان شوند و سپس توسط درمان مورد هدف قرار گیرند. حتی در آن زمان، با تنوع بسیار زیاد در آلل های HLA، درمان های CAR تنها می توانند به کسری از بیماران مبتلا به تومور کمک کنند، بسته به اینکه کدام پپتید در سطح سلول تومور بیان می شود.

از آنجایی که HLA ها دارای بیش از 25000 آلل بالقوه جهش یافته هستند، بررسی یک به یک آنها برای یافتن اهداف بالقوه و طراحی درمان های مربوط به CAR کار بسیار پیچیده ای است. با این حال، در این مطالعه، محققان از ترکیبی از سنجش های اتصال بیوشیمیایی، شبیه سازی های دینامیک مولکولی و تحلیل های ساختاری و عملکردی استفاده کردند تا مشخص کنند که کلاس های خاصی از HLA ها واکنش متقاطع هستند، به این معنی که آنتی ژن های مختلف را می توان به طور مشابه با درمان PC-CAR شناسایی کرد. به عبارت دیگر، در حالی که پپتید بارکد ممکن است تنوع قابل توجهی داشته باشد، "ستون فقرات" این HLA ها به اندازه کافی مشابه است که توسط این درمان ها شناسایی شود. برای اینکه هر درمان با سلول های CAR T ایمن و مؤثر باشد، باید هدفی برای سلول های T پیدا کرد تا تومور را پیدا کنند. سلول های PC-CAR T به اهداف بسیار خاصی می رسند که فقط روی سلول های سرطانی هستند و روی سلول های سالم طبیعی نیستند. این مطالعه اساساً طرحی را برای نحوه ادغام دانش جدید در مورد بیولوژی ساختاری HLAs و همچنین PC-CAR ها در این زمینه هیجان انگیز از گزینه های جدید برای درمان سرطان های چالش برانگیز ارائه می دهد.