نقش پاسخ ایمنی در ویژگی های سندروم داون
به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، افراد مبتلا به سندرم داون یا تریزومی 21، یک بیماری ژنتیکی ناشی از کپی اضافی از کروموزوم 21 انسان، در طول قرن بیستم افزایش قابل توجهی در امید به زندگی تجربه کردند. در اوایل دهه 1900، کمتر از 20 درصد از نوزادان مبتلا به سندرم داون از سن 5 سالگی گذشته بودند. امروزه در ایالات متحده، بیش از 90 درصد از نوزادان مبتلا به این بیماری از 10 سالگی گذشته و امید به زندگی آنها نزدیک به 60 سال است. این افزایش ها احتمالاً به دلیل حضور بیشتر در جامعه عمومی، توقف نهادسازی در مراکز روانپزشکی و مراقبت های پزشکی بهتر بوده است. با وجود این پیشرفت ها، افراد مبتلا به تریزومی 21 با افزایش خطر ابتلا به بسیاری از بیماری های همزمان مانند نقص مادرزادی قلبی، شرایط خود ایمنی، اختلالات طیف اوتیسم و بیماری آلزایمر مواجه می شوند. از سوی دیگر، افراد مبتلا به سندرم داون تمایل به سطوح پایین تری از فشار خون بالا و انواع خاصی از سرطان دارند.
درک اینکه چگونه کروموزوم 21 اضافی باعث ایجاد این خطرات و انعطاف پذیری ها می شود، می تواند درک جمعی از شرایط پزشکی اصلی را که بر جمعیت عمومی نیز تأثیر می گذارد، افزایش دهد. به عنوان مثال، افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر در میان بزرگسالان مبتلا به سندرم داون را می توان تا حدی با وجود ژنی در کروموزوم 21 توضیح داد که منجر به تولید بیش از حد پروتئین های بتا آمیلوئید و پلاک های مشخصه آلزایمر می شود. محققان متوجه شدند که ژن های دخیل در کنترل سیستم ایمنی برای ایجاد علائم متعدد سندرم داون حیاتی هستند. تحقیقات فزاینده ای در مورد نقش مهم سیستم ایمنی بدن در ظاهر و شدت برخی از اثرات منفی تریزومی 21 بر سلامت کمک می کند و از این ایده حمایت می کند که بازگرداندن تعادل ایمنی می تواند به بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا به این بیماری کمک کند.
وقتی زیادی یک چیز خوب بد است
ژن هایی که محققان شناسایی کردند، گیرنده های اینترفرون را رمزگذاری می کنند، بخش مهمی از دفاع ضد ویروسی سیستم ایمنی هستند. این ژن ها سلول ها را قادر می سازند تا مجموعه ای از پروتئین ها به نام اینترفرون ها را تشخیص دهند که سلول های آلوده به ویروس تولید می کنند تا سلول های هنوز آلوده نشده اطراف خود را در مورد وجود ویروس در طول عفونت آگاه کنند. در حالی که اینترفرون ها باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی مفید در برابر عفونت های ویروسی می شوند، بیش فعالی مزمن اینترفرون می تواند اثرات مضری داشته باشد. سیگنال دهی بیش از حد اینترفرون در شرایط پزشکی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، گروهی از اختلالات ژنتیکی معروف به اینترفرونوپاتی و COVID-19 شدید مضر است. شایان ذکر است، چهار ژن از شش ژن گیرنده اینترفرون انسانی در کروموزوم 21 قرار دارند. اکثر افراد تنها دو نسخه از هر کروموزوم دارند و بنابراین تنها دو نسخه از این ژن ها خواهند داشت. از آنجایی که افراد مبتلا به سندرم داون سه نسخه از کروموزوم 21 دارند، سه نسخه از ژن های گیرنده اینترفرون نیز روی آن وجود دارد. این به تولید بیش از حد گیرنده های اینترفرون در افراد مبتلا به سندرم داون کمک می کند.
محققان برای اطمینان از اینکه آیا این نسخه اضافی از ژن های گیرنده اینترفرون، در مقایسه با تقریباً 200 ژن دیگر واقع در کروموزوم 21، به ویژگی های سندرم داون کمک می کند یا خیر، از مدل موشی سندرم داون استفاده کردند. در این مدل موش، ناحیه بزرگی از ژنوم آن که معادل بخش بزرگی از کروموزوم 21 انسان است، سه برابر می شود تا بسیاری از ویژگی های سندرم داون را بازتولید کند. سپس محققان با استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR، تعداد ژن های گیرنده اینترفرون را از سه به دو نمونه کاهش دادند و همه ژن های سه گانه دیگر را دست نخورده باقی گذاشتند. نتیجه اینکه تصحیح تعداد ژن های گیرنده اینترفرون به طور قابل توجهی الگوهای بیان ژن غیرطبیعی را در انواع مختلف بافت، هم در طول رشد جنینی و هم در موش های بالغ کاهش می دهد. این موش ها همچنین دارای پاسخ های ایمنی تنظیم شده تر، رشد طبیعی قلب، کاهش تأخیر در رشد، بهبود عملکرد در حافظه و وظایف یادگیری و حتی مورفولوژی معمولی جمجمه و صورت بودند. به طور کلی، یافته ها نشان می دهد که سه برابر شدن ژن های گیرنده اینترفرون ممکن است باعث تعدادی از ویژگی های کلیدی سندرم داون شود.
نتایج درمانی و جهت گیری های آینده
تحقیقات نشان می دهد که بسیاری از جنبه های سندرم داون، اگرچه نه همه، ممکن است با بیش فعالی پاسخ اینترفرون سیستم ایمنی مرتبط باشد. محققان در حال حاضر دو کارآزمایی بالینی را برای آزمایش ایمنی و اثر بخشی داروها، توفاسیتینیب (Xeljanz) هدایت می کنند. این دارو متعلق به دسته ای از داروهای شناخته شده به عنوان مهارکننده های JAK است که برای درمان بیماری های خود التهابی استفاده می شود. یک کارآزمایی بر روی بیماری های پوستی خود ایمنی که در سندرم داون شایع تر است، تمرکز دارد. کارآزمایی دوم بر اختلال رگرسیون سندرم داون یا DSRD متمرکز است، یک وضعیت عصبی نادر اما ویرانگر که می تواند منجر به از دست دادن گفتار، اختلالات خواب، مشکل در حرکت و توهم شود. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد زیرمجموعه ای از موارد DSRD ممکن است ناشی از اختلال در تنظیم ایمنی باشد که بر مغز تأثیر می گذارد. یافته های مطالعه همچنین از تحقیقات بیشتر در مورد اثرات بیش فعالی اینترفرون بر رشد جنین به طور کلی حمایت می کند. دو مورد از ویژگی های کلیدی سندرم داون که تحت تأثیر سه برابر شدن گیرنده های اینترفرون بیماری مادرزادی قلب و شکل جمجمه و صورت که در رحم رشد می کنند، هستند.
