مهار زامبی های ژنتیکی توسط TDP-43

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، مقاله جدید از آزمایشگاه بینگ یائو در بخش ژنتیک انسانی، بینش هایی را در مورد مکانیسم های زمینه ساز چندین بیماری تخریب کننده عصبی، مانند ALS (اسکلروز جانبی آمیوتروفیک) و آلزایمر ارائه می دهد. می توان آن را در یک خط خلاصه کرد، TDP-43 زامبی های ژنتیکی را دور نگه می دارد. یائو می گوید که زامبی ها تنها بخشی از داستان هستند، اما پنجره ای را نشان می دهند به آنچه پروتئین TDP-43 در سلول های ما انجام می دهد و اینکه چه اتفاقی می افتد وقتی که عملکرد آن از بین می رود و ماشین های تنظیمی سلول ها از کار می افتد. TDP-43 یکی از آن پروتئین های بدنام مستعد تجمع است که برای محققانی که بیماری های عصبی را مطالعه می کنند آشنا هستند. شبیه آمیلوئید و تاو است، اما شاید آنقدر معروف نباشد. توده های سیتوپلاسمی TDP-43 به عنوان نشانه پاتولوژیک ALS در نظر گرفته می شوند و تجمعات آن نیز در نمونه های مغز آلزایمر یافت می شود.

بیشتر مطالعات مربوط به عملکرد TDP-43 روی آن به عنوان یک پروتئین متصل کننده به RNA متمرکز است. اما تجزیه و تحلیل اخیر چگونگی نقش ژنومی و اپی ژنتیکی را نشان می دهد. وقتی TDP-43 در سیتوپلاسم به هم می پیوندد، چه اتفاقی می افتد؟ محققان خطوط سلولی ایجاد کردند که ژن TDP-43 به طور مزمن از بین رفته است. سلول ها کندتر تقسیم می شوند و به آسیب DNA حساس تر هستند، اما هنوز زنده هستند. تجزیه و تحلیل نشان می دهد که TDP-43 چقدر حیاتی است و چگونه ممکن است به اندازه سرکوبگر تومور p53 شایسته نام نگهبان ژنوم باشد. حالا به زامبی ها می رسیم. در این مورد، زامبی ها عناصر قابل جابجایی هستند، توالی هایی شبیه به رتروویروس های متحرک که بخش بزرگی از ژنوم ما را تشکیل می دهند. عناصر قابل انتقال (TEs) معمولاً غیرفعال هستند و بیان نمی شوند، اما اگر فعال شوند، چندین اتفاق بد مانند آسیب DNA، التهاب و پیری می تواند برای سلول ها رخ دهد. بنابراین سلول ها راه هایی برای جلوگیری از تسلط TE ها دارند.

تجزیه و تحلیل محققانن نشان می دهد که در غیاب TDP-43، مجموعه بزرگی از TE ها روشن می شوند. در حالی که آزمایشگاه های دیگر نشان داده اند که چیزهای ناراحت کننده ای برای TE ها بدون TDP-43 اتفاق می افتد، تجزیه و تحلیل خود عناصر دشوار است زیرا توالی های آنها بسیار شبیه به یکدیگر است. با نگاهی به بافت ژنومی، این مقاله توانست ارزیابی کند که کدام خانواده های TE فعال شده اند. یائو و همکارانش همچنین اثرات کاهش TDP-43 را با توجه به کل ژنوم تجزیه و تحلیل کردند. TDP-43 به طور معمول حلقه های R (ساختارهای RNA-DNA سه رشته ای در هسته) را حفظ می کند و پردازش آنها را تسهیل می کند. بدون TDP-43، چشم انداز حلقه های R تغییر می کند. برخی از ژن ها تعداد بیشتری از آنها را نشان می دهند و برخی کمتر. الگوهای هیدروکسی متیلاسیون DNA یک اصلاح اپی ژنتیکی مرتبط با ژن های فعال نیز تغییر می کند. علاوه بر این، به نظر می رسد که عدم وجود TDP-43 با برهمکنش های دوربرد بین تقویت کننده ها و پروموترها، که برای بیان ژن مناسب ضروری هستند، تداخل داشته باشد.