مبارزه با باکتری های گرم منفی با کشف آنتی بیوتیک جدید

به گزارش روابط پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، در دانشگاه دوک، یک رویکرد آنتی بیوتیک جدید برای مبارزه با باکتری های گرم منفی، از جمله سالمونلا، سودوموناس، و E. coli که اغلب مسئول عفونت های دستگاه ادراری هستند، کشف کرده است. با تداخل در توانایی باکتری برای ساختن لایه لیپیدی بیرونی، پوستش، به اصطلاح کار می کند.

Pei Zhou، محقق ارشد، پروفسور بیوشیمی در دانشکده پزشکی دوک، گفت: اگر سنتز غشای خارجی باکتری را مختل کنید، باکتری ها بدون آن نمی توانند زنده بمانند.

این ترکیب که LPC-233 نام دارد، مولکول کوچکی است که در از بین بردن بیوسنتز لیپید غشای بیرونی در هر باکتری گرم منفی که روی آن آزمایش شده است، موثر است. نویسندگان همکار در دانشگاه لیل در فرانسه آن را بر روی مجموعه ای از 285 گونه باکتری، از جمله برخی از آنها که به آنتی بیوتیک های تجاری بسیار مقاوم بودند، آزمایش کردند و همه آنها را از بین برد و سریع کار می کند. ژو گفت: LPC-233 می تواند زنده ماندن باکتری ها را در عرض چهار ساعت 100000 برابر کاهش دهد.

این ترکیب همچنین به اندازه کافی مقاوم است تا پس از مصرف خوراکی تا تمام مسیر دستگاه ادراری زنده بماند، که ممکن است آن را به ابزاری حیاتی در برابر عفونت های سرسخت دستگاه ادراری (UTIs) تبدیل کند.

بر اساس مقاله ای که این یافته ها را توصیف می کند، که در 9 آگوست در Science Translational Medicine منتشر شد، آزمایش هایی که در غلظت های بالای این ترکیب انجام شد، نرخ بسیار کم جهش های مقاومت خود به خودی در این باکتری ها را نشان داد.

در مطالعات حیوانی، این ترکیب زمانی موفقیت آمیز بود که به صورت خوراکی و داخل وریدی یا به داخل شکم تزریق شود. در یک آزمایش، موش هایی که دوز کشنده ای از باکتری های مقاوم به چند دارو داده بودند، توسط این ترکیب جدید نجات یافتند.

هدف داروی جدید آنزیمی به نام LpxC است که دومین آنزیم در (مسیر Raetz) است و برای ساخت چربی غشای خارجی در باکتری های گرم منفی ضروری است.

ژو و راتز ساختار آنزیم LpxC را حل کرده و جزئیات مولکولی چند بازدارنده بالقوه را آشکار کردند. ژو گفت: ما متوجه شدیم که می توانیم ترکیب را تغییر دهیم تا آن را بهتر کنیم. از آن زمان، ژو با همکار خود، پروفسور شیمی دوک، اریک تون، برای تولید مهارکننده های قوی تر LpxC کار کرده است.

اولین آزمایش انسانی مهارکننده های LpxC به دلیل سمیت قلبی عروقی شکست خورده بود. تمرکز کار بعدی گروه دوک، اجتناب از اثرات قلبی عروقی و در عین حال حفظ قدرت ترکیب بود.

آنها روی بیش از 200 نسخه مختلف از مهارکننده آنزیم کار کردند و همیشه به دنبال ایمنی بهتر و قدرت بیشتر بودند. ترکیبات دیگر به درجات مختلف کار می کردند، اما ترکیب شماره 233 برنده بود.

LPC-233 بر روی یک نقطه اتصال بر روی آنزیم LpxC قرار می گیرد و از انجام کار آن جلوگیری می کند. ژو گفت: این به روشی مناسب برای مهار تشکیل لیپید مناسب است.

ژو گفت که این ترکیب علاوه بر دوام آن، با یک فرآیند دو مرحله ای قابل توجه کار می کند. پس از اتصال اولیه به LpxC، کمپلکس آنزیم-بازدارنده شکل خود را تا حدودی تغییر می دهد تا به یک کمپلکس پایدارتر تبدیل شود. طول عمر اتصال بازدارنده در این مجموعه پایدارتر از طول عمر باکتری است.