سرنخ های پیشگیری از بیماری فراموشی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، بیماری آلزایمر چندین نسل است که یک خانواده بزرگ کلمبیایی را درگیر کرده است و نیمی از اعضای آن را در اوج زندگی از بین برده است. اما یکی از اعضای آن خانواده از سرنوشتی که به نظر می رسید طفره رفت، علیرغم به ارث بردن نقص ژنتیکی که باعث شد بستگانش در دهه 40 خود دچار زوال عقل شوند، او تا 70 سالگی از نظر شناختی سالم ماند. اکنون محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس فکر می کنند که دلیل آن را می دانند. یک مطالعه قبلی گزارش داده بود که برخلاف بستگانش، این زن دو نسخه از یک نوع نادر ژن APOE به نام جهش کرایست چرچ را حمل می کرد. در این مطالعه، محققان از موش های اصلاح شده ژنتیکی استفاده کردند تا نشان دهند که جهش کرایست چرچ ارتباط بین فاز اولیه بیماری آلزایمر، زمانی که پروتئینی به نام آمیلوئید بتا در مغز ساخته می شود، و فاز پایانی، زمانی که پروتئین دیگری به نام تاو تجمع می یابد، قطع می کند. بنابراین زن برای چندین دهه از نظر ذهنی تیز ماند، حتی زمانی که مغزش با مقادیر زیادی آمیلوئید پر شده بود. این یافته ها رویکرد جدیدی را برای پیشگیری از زوال عقل آلزایمر پیشنهاد می کند.

هر عامل محافظتی بسیار جالب است، زیرا سرنخ های جدیدی از نحوه عملکرد بیماری به محققان می دهد. با افزایش سن، بسیاری از افراد شروع به ایجاد مقداری آمیلوئید در مغز خود می کنند. در ابتدا، از نظر شناختی طبیعی باقی می مانند. با این حال، پس از سال ها رسوب آمیلوئید شروع به تجمع پروتئین تاو می کند. هنگامی که این اتفاق می افتد، به زودی اختلال شناختی ایجاد می شود. اگر بتوانیم راهی برای تقلید از اثرات جهش APOE Christchurch پیدا کنیم، ممکن است بتوانیم افرادی را که قبلاً در مسیر زوال عقل آلزایمر هستند از ادامه این مسیر باز داریم. آلزایمر در طی حدود 30 سال ایجاد می شود. دو دهه اول یا بیشتر ساکت هستند. آمیلوئید به آرامی در مغز انباشته می شود بدون اینکه عوارض بدی ایجاد کند. با این حال، زمانی که سطح آمیلوئید به نقطه اوج می رسد، فاز دو را آغاز می کند که شامل فرآیندهای مخرب متعدد مرتبط با یکدیگر است. پروتئینی به نام تاو رگه هایی را تشکیل می دهد که در مغز پخش می شود. متابولیسم مغز کند می شود و مغز شروع به کوچک شدن می کند. و افراد شروع به تجربه مشکلات حافظه و تفکر می کنند. این بیماری در افراد مبتلا به انواع ژنتیکی و غیر ژنتیکی آلزایمر از همین الگو پیروی می کند.

خانواده های کلمبیایی دارای جهش در ژنی به نام پرسنیلین-1 هستند که باعث می شود مغز آن ها در دهه 20 سالگی بیش از حد آمیلوئید ایجاد کند. افرادی که حامل این جهش هستند، آمیلوئید را چنان سریع جمع می کنند که به نقطه اوج می رسند و علائم زوال شناختی را در میانسالی نشان می دهند. یک استثنای نادر، زنی است که در دهه 70 زندگی خود آمیلوئید بیشتری نسبت به بستگانش در 40 سالگی داشت، اما علائم بسیار کمی از آسیب مغزی و اختلالات شناختی داشت. یکی از بزرگترین سؤالات بی پاسخ در زمینه آلزایمر این است که چرا تجمع آمیلوئید منجر به آسیب شناسی تاو می شود. این زن بسیار بسیار غیرمعمول بود، زیرا او پاتولوژی آمیلوئید داشت اما آسیب شناسی تاو چندانی نداشت و فقط علائم شناختی بسیار خفیفی داشت که دیر ظاهر شد. برای حل این معما، هولتزمن و نویسنده اول، یون چن، دانشجوی کارشناسی ارشد، به موش های اصلاح شده ژنتیکی روی آوردند.

آنها موش هایی را که از نظر ژنتیکی مستعد تولید بیش از حد آمیلوئید بودند، گرفتند و آنها را طوری تغییر دادند که ژن APOE انسانی را با جهش کرایست چرچ حمل کنند. سپس، آنها مقدار کمی از تائو انسان را به مغز موش تزریق کردند. به طور معمول، وارد کردن تاو به مغزهایی که قبلاً مملو از دانه های آمیلوئید هستند، یک فرآیند پاتولوژیک است که در آن تاو در محل تزریق به دانه ها جمع آوری می شود و به دنبال آن چنین دانه هایی به سایر قسمت های مغز پخش می شود. در موش هایی که جهش کرایست چرچ داشتند، اینطور نبود. موش ها نیز مانند زن کلمبیایی، علی رغم وجود پلاک های آمیلوئیدی، دچار آسیب شناسی جزئی تاو شدند. محققان دریافتند که تفاوت اصلی در سطوح فعالیت میکروگلیا، سلول های دفع مواد زائد مغز است. میکروگلیا تمایل دارد در اطراف پلاک های آمیلوئید جمع شود. در موش های مبتلا به جهش کرایست چرچ APOE، میکروگلیوم های اطراف پلاک های آمیلوئید احیا شده و در مصرف و دفع دانه های تاو بسیار کارآمد بودند. این میکروگلیاها تاو را می گیرند و قبل از اینکه آسیب شناسی تاو به طور موثر به سلول بعدی گسترش یابد، آن را تخریب می کنند. این امر بسیاری از روند پایین دستی را مسدود کرد؛ بدون آسیب شناسی تاو، شما دچار تخریب عصبی، آتروفی و ​​مشکلات شناختی نمی شوید. اگر بتوانیم اثری را که جهش دارد تقلید کنیم، ممکن است بتوانیم تجمع آمیلوئید را بی ضرر کنیم، یا حداقل بسیار کمتر مضر است و از افراد در برابر ابتلا به اختلالات شناختی محافظت می کند.