درمان ترکیبی اپی ژنتیک برای سارکوم های اپیتلیوئیدی و تومورهای رابدوئید

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، سارکوم اپیتلیوئید، یک سرطان تهاجمی نادر که معمولاً بزرگسالان جوان را مبتلا می کند، و تومورهای رابدوئید که کودکان را تحت تأثیر قرار می دهد. چشم انداز افراد مبتلا به این زیرگروه ها در سال 2020 زمانی که سازمان غذا و دارو درمانی هدفمندی به نام تازمتوستات (Tazverik) را برای بیماران خاص تأیید کرد، روشن شد. متأسفانه، تازمتوستات در اکثر افراد مبتلا به این جهش مؤثر نبود. در مطالعه اخیر، محققان مکانیسم هایی را شناسایی کرده اند که مقاومت به تازمتوستات را در سارکوم اپیتلیوئید و تومورهای رابدوئید فعال می کنند. بر اساس این کشف، محققان یک درمان ترکیبی طراحی کرده اند که بر مقاومت در محیط آزمایشگاهی غلبه می کند. درمان ترکیبی از یک استراتژی درمانی اپی ژنتیک استفاده می کند که هدف آن تغییر بیان ژن ها است. درمان های اپی ژنتیک دسته جدیدی از داروها هستند که بر اصلاح فعالیت ژن ها بدون تغییر توالی DNA زمینه ای تمرکز دارند. در برخی موارد، این درمان ها می توانند سلول های سرطانی را دوباره برنامه ریزی کنند تا آنها را به سلول های طبیعی تبدیل کنند.

با درک مکانیسم های مقاومت، محققان توانستند یک استراتژی درمانی ترکیبی ایجاد کنیم که می تواند درمان نه تنها سارکوم اپیتلیوئیدی، بلکه بسیاری از انواع سرطان با نقص های اپی ژنتیکی مشابه را بهبود بخشد. سارکوم های اپیتلیویید و رابدوئید زمانی ایجاد می شوند که SMARCB1 جهش یافته باشد. جهش در SMARCB1 منجر به پروتئین EZH2 بیش فعال می شود. این ژن یک سرکوب کننده تومور است که به تنظیم رشد سلولی و کنترل آن کمک می کند. از دست دادن عملکرد SMARCB1 باعث می شود پروتئینی به نام EZH2 بیش از حد فعال شود و سلول را به رشد غیرقابل کنترل و سرطانی شدن سوق دهد. در افرادی که تومورهایشان به تازمتوستات پاسخ می دهد، دارو EZH2 را مسدود می کند و قادر است بیان طبیعی ژن ها، از جمله ژن هایی را که رشد سلولی را تنظیم می کنند، بازگرداند. این سلول های سرطانی را دوباره برنامه ریزی می کند تا مانند سلول های طبیعی رفتار کنند. اما در اکثر بیماران، مسدود کردن EZH2 به تنهایی کافی نیست. یا دارو تاثیری ندارد یا برای مدت کوتاهی اثر می کند و سپس سرطان دوباره شروع به رشد می کند.

در تومورهای مقاوم به تازمتواستات، توالی یابی گروهی از جهش ها را نشان داد که گاهی اوقات پس از درمان با دارو ایجاد می شوند. جهش ها همه بخشی از مسیری بودند که نحوه رشد و تقسیم سلول ها را تنظیم می کند و با بسیاری از سرطان ها مرتبط است. تیم تحقیقاتی با مطالعه سلول های سرطانی در ظرف آزمایشگاهی و تومورهای کاشته شده در موش، ارتباط بین جهش ها و مقاومت به تازمتوستات را تأیید کردند. محققان یک درمان ترکیبی را با استفاده از تازمتوستات همراه با یک داروی تجربی به نام barasertib آزمایش کردند که جهش ها را در مسیر مربوطه هدف قرار می دهد. این رویکرد رشد تومور را در موش ها کند کرد که نشان می دهد رویکرد درمانی امیدوارکننده است. آزمایشگاه دکتر کنتسیس همچنین امکان ترکیب tazemetostat با مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی را بررسی خواهد کرد که یک ترمز طبیعی را بر روی سیستم ایمنی آزاد می کنند تا سلول های ایمنی به نام سلول های T تومورها را شناسایی کرده و به آنها حمله کنند. ایمونوتراپی در برابر برخی از سارکوم ها موثر بوده است، اما محققان باید بدانند که چگونه این روش در ترکیب با درمان اپی ژنتیک عمل می کند. یک ترکیب موفق با ایمونوتراپی ممکن است پاسخ درمانی پایدارتری را ارائه دهد.