جاده مولکولی جدید برای بیماری فراموشی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، بیماری فراموشی (AD) در سن شروع، تظاهرات و شدت آن بسیار متفاوت است. اخیراً، ژن SORL1 توجه بیشتری را به خود جلب کرده است زیرا تغییرات در این ژن با شروع زودرس و دیررس بیماری AD مرتبط است. با این حال، در مورد اینکه چگونه آسیب به SORL1 منجر به بیماری می شود، اطلاعات کمی وجود دارد.

با استفاده از سلول های بنیادی بیماران مبتلا به AD، محققان بیمارستان بریگهام و زنان، دریافتند که از دست دادن عملکرد طبیعی SORL1 منجر به کاهش دو پروتئین کلیدی می شود که در AD نقش دارند. نقش اساسی در نورون های افراد سالم دارند. نتایج آنها یک استراتژی جدید بالقوه را برای درمان AD، به ویژه برای بیمارانی که به درمان های موجود پاسخ نمی دهند، پیشنهاد می کند. درک زیرشاخه های AD در زمینه تحقیقات عصب شناسی نسبتاً جدید است. از نظر تاریخی، محققان سه عامل ژنتیکی قوی AD (APP، PSEN1 و PSEN2) را مطالعه کرده اند که معمولاً در بیماری ارثی و زودرس (تشخیص AD قبل از 65 سالگی) جهش پیدا می کنند.

مدل های پیش بالینی و سیستم های مبتنی بر سلول تا حد زیادی به جهش در این ژن ها برای مدل سازی AD متکی هستند. ویژگی های عصبی کلیدی AD، از جمله فراوانی پلاک های آمیلوئید بتا در مغز، در افراد مختلف نیز متفاوت است. در این مطالعه جدید، محققان از یک رویکرد مبتنی بر سلول های بنیادی استفاده کردند که تنوع ژنتیکی طبیعی را در بیماران مبتلا به AD مورد بررسی قرار داد تا بینشی در مورد یک بیماری رانندگی مسیر جایگزین به دست آورد. محققان از فناوری CRISPR برای حذف ژن SORL1 از سلول های بنیادی پیش ساز استفاده کردند. آنها سلول های بنیادی را برنامه ریزی کردند تا به چهار نوع مختلف سلول مغزی تمایز یابند تا تأثیر حذف SORL1 را بر هر نوع سلول بررسی کنند.

چشمگیرترین تاثیر در نورون ها و یک سلول پشتیبانی در مغز (آستروسیت ها) مشاهده شد، با نورون های فاقد SORL1 که کاهش قابل توجهی را در سطوح دو پروتئین کلیدی AD نشان دادند: APOE و CLU. بدون APOE و CLU، نورون ها نمی توانند به درستی لیپیدها را تنظیم کنند، لیپیدها در قطراتی تجمع می کنند که ممکن است توانایی های نورون ها برای برقراری ارتباط با یکدیگر را مختل کند. محققان نتایج آزمایشگاهی خود را با بررسی تنوع ژنتیکی طبیعی در بیان SORL1 در بافت مغز 50 عضو گروه ها تأیید کردند و دوباره دریافتند که فعالیت کمتر SORL1 در نورون ها با کاهش APOE و CLU در این افراد مرتبط است. محققان به مطالعه سایر مسیرهایی که ممکن است به AD منجر شوند، مانند مسیرهای مربوط به میکروگلیا (سلول های مغزی که عملکردهای ایمنی را انجام می دهند) ادامه می دهند. محققان امیدوارند با استفاده از مدل ها و تکنیک های مطالعه که نشان دهنده AD در جمعیت عمومی است، مسیرهای بیولوژیکی دیگری را که در AD مهم هستند شناسایی کنند.