از هم گسیختگی ژنوم و چگونگی انتقال صفات

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، مشخصات غدد جنسی پستانداران یک فرآیند منحصر به فرد است که منجر به ایجاد دو سیستم اندام بسیار متفاوت از یک مولد می شود. این به شدت توسط یک شبکه ژنی پیچیده تنظیم می شود که شرایط خاصی را برای تمایز دودمان سلولی و به دنبال آن تعیین جنسیت گناد فراهم می کند. بسیاری از این ژن ها بر روی کروموزوم های X و Y کدگذاری شده و به روشی وابسته به دوز بیان می شوند. اکنون به طور گسترده پذیرفته شده است که کروموزوم Y مستعد حذف DNA است که باعث نارسایی اسپرماتوژنیک می شود. ناپایداری کروموزوم Y را می توان به فرکانس بالای عناصر DNA تکراری متصل کرد که بر اهمیت مکانیسم های ترمیم DNA برای حفظ یکپارچگی کروموزوم Y تأکید می کند. با این حال، ناتوانی در بازیابی اطلاعات از دست رفته به دلیل وجود کروموزوم جفتی، امکان مکانیزم نوترکیبی همولوگ بسیار دقیق ترمیم DNA را به خطر می اندازد. همانطور که اخیراً نشان داده شد، تجمع نادرست کروموزوم Y به طور مصنوعی منجر به از بین رفتن سریع آن از سلول ها می شود. با جداسازی و شکستن کروموزوم Y در ریزهسته ها و به دنبال آن مکانیسم ترمیم DNA اتصال غیرهمولوگ مستعد خطا (NHEJ) فعال می شود. NHEJ بی ثباتی ژنومی را بیشتر تحریک می کند و سطوح ترمزهای دو رشته ای (DSB) در DNA را افزایش می دهد، که با تغییرات هیستون اپی ژنتیکی بسیار حساس نشان داده شده است. اولین مراحل ترمیم DNA از طریق فسفوریلاسیون پروتئین هیستون H2AX روی Ser139 (γH2A) برای علامت گذاری DSBها و TP53 برای ارتقای نقاط بازرسی برای تعمیر DNA پشتیبانی می شود. این مکانیسم مناسب پاسخ آسیب DNA (DDR) برای یکپارچگی ژنومی کل سلول حیاتی است و می تواند با پایداری کروموزوم Y مرتبط باشد.

ناهنجاری های مربوط به کروموزوم های جنسی ناکارآمد با تفاوت های رشد جنسی (DSD) مرتبط است. در واقع، دو کشف در مورد DSD درک کنونی از تعیین جنسیت در انسان ها را شکل داده است. شناسایی سندرم های ترنر (45، X0، زنان) و کلاین فلتر (47، XXY، مردان) نقش حیاتی کروموزوم Y را برای تمایز مردانه تعریف کرد. و خیلی بعد، انتقال ژن SRY مختص کروموزوم Y برای تبدیل افراد XX به مذکر کافی بود. این روزها DSD با طیف وسیعی از شرایط پیچیده مشخص می شود که در میان دیگران شامل غدد جنسی دیسژنتیک (DG)، مشخصات جنسیتی و ناتوانی در تولید سلول های زایای بالغ می شود. علاوه بر این فنوتیپ های ناباروری شدید، این افراد در معرض خطر بالایی برای ایجاد تومورهای سلول زایا (GCT) هستند. DG ها نابالغ هستند و حاوی بقایای سلول های زایای اولیه هستند که قادر به تمایز نیستند و ممکن است منجر به گنادوبلاستوما (GB)، یک تومور در درجه اول خوش خیم با ظرفیت بدخیم شوند. DSD در افراد مبتلا به سندرم سویر (46، XY، زنان) که اغلب با GB ها همراه است، توصیف می شود. افرادی که دارای جهش ژنتیکی در کروموزوم های Y هستند 50 درصد در معرض خطر ابتلا به نئوپلازی سلول زایا در محل (GCNIS) و GB هستند و 50 درصد حتی می توانند به تومورهای بدخیم تبدیل شوند. موارد جایگزین 46، XY DSD افراد دارای 12 تا 40 درصد خطر سرطان هستند. در سندرم عدم حساسیت کامل یا جزئی به آندروژن (CAIS، PAIS، 46، XY، زنان) ایجاد بدخیم نیز با خطر 15 درصد برای زنان بالغ افزایش می یابد. زنان مبتلا به سندرم ترنر حامل مواد کروموزوم Y دارای 12 تا 40 درصد GNIS/GB و 3 درصد دیس ژرمینوما و خطر ابتلا به سرطان تخمدان هستند. جالب توجه است که مردانی که با Klinefelter تشخیص داده شده اند از GCT های مدیاستن رنج می برند. مقاومت قوی این تومورهای خارج گناد در مقایسه با GCT های گنادال توسط P53 پشتیبانی می شود. علاوه بر این مشاهدات، GB غیر بدخیم قبلا به عنوان P53 مثبت توصیف شده بود. علی رغم تلاش های قابل توجه برای شناسایی نواحی سرطان زای حیاتی در کروموزوم Y، دلایل پشت اختلاف بین گروه های مختلف افراد مبتلا به DSD و نیروی محرکه ی تبدیل GBs نامشخص است.

کیفیت DNA ژنومی به خطر افتاده، دخالت مسیرهای ترمیم DNA را پیشنهاد می کند، که آن را با بیان پروتئین TP53 جایگزین و توالی ژن در نمونه های DSD با افزایش آسیب DNA نشان داده شد. بر این اساس، طول تلومر به موازات افزایش بیان deltaTP53 تنظیم مثبت شد، که نشان دهنده مکانیسم های فعال ترمیم DNA در افراد سویر و ترنر است، در حالی که هر دو در گروه GCT کاهش یافتند. TP53 افزایش قابل توجهی در جهش های نادرست در یک منطقه نشان داد، حوزه های فعال سازی را رمزگذاری می کند و بنابراین، به طور بالقوه پایداری پروتئین را به خطر می اندازد. محققان همچنین نشان دادند که لکوسیت های افراد DSD به تنظیم کننده های مواد شیمیایی پاسخ می دهند و با فعال سازی مکانیسم های تعمیر مستقیم DNA یا مهار اتوفاژی، آسیب DNA را کاهش می دهند.