اثر پروانه ای ژنوم در اختلال طیف اوتیسم

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، محققان مرکز RIKEN برای علوم مغز (CBS) ژنتیک اختلال طیف اوتیسم (ASD) را با تجزیه و تحلیل جهش در ژنوم افراد و خانواده هایشان بررسی کردند. آنها کشف کردند که نوع خاصی از جهش ژنتیکی متفاوت از جهش های معمولی در نحوه کمک به این بیماری عمل می کند. در اصل، به دلیل ساختار سه بعدی ژنوم، جهش ها می توانند بر ژن های همسایه مرتبط با ASD تأثیر بگذارند، بنابراین توضیح می دهند که چرا ASD حتی بدون جهش مستقیم به ژن های مرتبط با ASD می تواند رخ دهد.

ASD گروهی از شرایط است که تا حدی با رفتارهای تکراری و مشکلات در تعامل اجتماعی مشخص می شود. اگرچه در خانواده ها وجود دارد، اما ژنتیک وراثت پذیری آن پیچیده است و تنها تا حدی شناخته شده است. مطالعات نشان داده اند که درجه بالای وراثت پذیری را نمی توان صرفاً با نگاه کردن به بخشی از ژنوم که پروتئین ها را کد می کند توضیح داد. در عوض، پاسخ می تواند در مناطق غیر کد کننده ژنوم باشد، به ویژه در پروموترها، بخش هایی از ژنوم که در نهایت کنترل می کنند که آیا پروتئین ها واقعاً تولید می شوند یا نه.

تیمی به سرپرستی آتسوشی تاکاتا در RIKEN CBS، جهش های جدیدی که از والدین به ارث نمی رسد، را در این بخش های ژنوم بررسی کردند. محققان مجموعه داده گسترده ای از بیش از 5000 خانواده را مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند و این را به یکی از بزرگترین مطالعات ژنومی جهان در مورد ASD تا به امروز تبدیل کردند. آنها بر روی TAD ها تمرکز کردند، ساختارهای سه بعدی در ژنوم که امکان تعامل بین ژن های مختلف مجاور و عناصر تنظیم کننده آنها را فراهم می کند. آنها دریافتند که جهش های جدید در پروموترها خطر ابتلا به ASD را تنها زمانی افزایش می دهند که پروموترها در TADهایی قرار داشته باشند که حاوی ژن های مرتبط با ASD هستند. از آنجایی که آنها در نزدیکی و در یک TAD هستند، این جهش های de novo می توانند بر بیان ژن های مرتبط با ASD تأثیر بگذارند.

به این ترتیب، مطالعه جدید توضیح می دهد که دلیل افزایش جهش ها و خطر ابتلا به ASD حتی زمانی که در مناطق کدکننده پروتئین یا در محرک هایی که مستقیماً بیان ژن های مرتبط با ASD را کنترل می کنند، قرار نگیرند، چیست؟ مهم ترین کشف محققان این بود که جهش های جدید در نواحی پروموتور TADs حاوی ژن های شناخته شده ASD با خطر ASD مرتبط هستند و این احتمالاً از طریق فعل و انفعالات در ساختار سه بعدی ژنوم انجام می شود. برای تایید این موضوع، محققان DNA سلول های بنیادی را با استفاده از سیستم CRISPR/Cas9 ویرایش کردند و جهش هایی را در پروموتورهای خاص ایجاد کردند. همانطور که انتظار می رفت، آنها مشاهده کردند که یک تغییر ژنتیکی واحد در یک پروموتور باعث تغییرات در یک ژن مرتبط با ASD در همان TAD می شود. از آنجا که ژن های متعدد مرتبط با ASD و رشد عصبی نیز در سلول های بنیادی جهش یافته تحت تأثیر قرار گرفتند، تاکاتا این فرآیند را به یک اثر پروانه ای ژنومی تشبیه کرد و بر این اساس هنگام ارزیابی خطر یک فرد برای ASD، انجام ارزیابی خطر ژنتیکی باید فراتر از ژن های مرتبط با ASD باشد و بر کل TADهایی که حاوی ژن های مرتبط با ASD هستند تمرکز شود. در پایان با گسترش تحقیقات، به درک بهتری از معماری ژنتیکی و زیست شناسی ASD دست خواهیم یافت که منجر به مدیریت بالینی می شود که بهزیستی افراد مبتلا، خانواده ها و جامعه را افزایش می دهد.