RNA های طولانی غیر کد کننده و فعال شدن ماکروفاژها

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، التهاب یک فرآیند بیولوژیکی حیاتی است که با پاسخ ایمنی مرتبط است. سیستم ایمنی محرک های مضر (مانند عفونت های باکتریایی و ویروسی) را شناسایی و حذف می کند و به بهبودی کمک می کند. التهاب باعث فعال شدن سلول های ایمنی مانند مونوسیت ها، ماکروفاژها، سلول های T و غیره می شود و این باعث تولید واسطه های التهابی مانند سیتوکین ها و کموکاین ها برای مبارزه با عفونت می شود. با این حال، التهاب و اختلالات کنترل نشده و مزمن در فعال سازی ماکروفاژها به بسیاری از بیماری های شدید انسان از جمله سپسیس، اختلالات خود ایمنی، تصلب شرایین، بیماری های متابولیک، اختلالات عصبی و سرطان موثر است. با وجود تحقیقات گسترده و در دسترس بودن طیف گسترده ای از داروها، بسیاری از بیماری های مزمن و التهابی را نمی توان به طور موثر درمان کرد. بنابراین، یافتن اهداف درمانی جدید و کشف تنظیم کننده های حیاتی التهاب برای توسعه استراتژی های درمانی مؤثر ضروری است.

فعال شدن ماکروفاژها نقش اصلی را در التهاب و پاسخ ایمنی ایفا می کند. ماکروفاژها در اصل از مونوسیت های مشتق از مغز استخوان مشتق می شوند و سپس از طریق رگ های خونی نفوذ می کنند تا به بافت های مختلف برسند و در برابر انواع آسیب های بافتی و عفونت ها محافظت کنند. پس از رسیدن به بافت های مختلف، ماکروفاژها به ماکروفاژهای مقیم بافتی مانند سلول های کوپفر، میکروگلیا و غیره تمایز می یابند. با این حال، پس از التهاب، ماکروفاژهای ساکن یا عضو بافت (از ماکروفاژهای گردش خون) توسط انواع مختلف واسطه های التهابی فعال می شوند و به نوع ماکروفاژهای M1 (ماکروفاژهای پیش التهابی یا کشنده) و M2 (ماکروفاژهای ضد التهابی یا شفابخش) تمایز می یابند. ماکروفاژهای M1 سیتوکین های مختلف، کموکاین و سیگنال های پیش التهابی ترشح می کنند و پاسخ التهابی را القا می کنند و به حذف عفونت های بیماری زا و فاگوسیتوز کمک می کنند. M2-ماکروفاژها سطوح بالایی از سیتوکین های ضد التهابی (مانند IL4، IL10، IL13 و غیره) ترشح می کنند و به بهبود زخم و بازسازی بافت کمک می کنند. تحت التهاب مزمن، ماکروفاژها باعث آسیب بافتی و برنامه ریزی مجدد متابولیک می شوند که به بیماری های متابولیک مزمن مانند اضافه وزن، بیماری قند، بیماری های قلبی عروقی، اختلالات عصبی و نارسایی چند ارگان منجر می شود.

التهاب و سیگنال دهی ایمنی مسیرهای پیچیده ای را دنبال می کند که شامل عوامل مختلف ژنومی و مبتنی بر پروتئین (مانند سیتوکین ها، اینترفرون ها و غیره) می شود. با این حال، شواهد در حال ظهور نشان می دهد که همراه با پروتئین ها، RNA های غیرکدکننده (ncRNAs) بازیگران کلیدی در پاسخ ایمنی و التهاب هستند. به عنوان مثال، miR-155 بر التهاب از طریق هدف قرار دادن IκB در فعال سازی NF-kB القا می شود. مشابه microRNA ها، Lethe، یک RNA طولانی غیر کدکننده (lncRNA)، بر اثر تحریک TNFα القا می شود و NF-kB را با تعامل با زیر واحد RelA (P65) NF-κB28 فعال مهار می کند. LincRNA-Cox2 ژن ها و کموکاین های تحریک شده با اینترفرون را در ماکروفاژهای در حال استراحت مهار می کند. RNA خارج ژنی COX-2 مرتبط با LncRNA P50 (PACER) به عنوان یک تنظیم کننده سیگنال دهی NF-kB و بیان PTGS2 (COX-2) گزارش شده است. LncRNA THRIL یک تنظیم کننده بازخورد منفی TNFα گزارش شده است. lncRNA NEAT1 (رونوشت فراوان غنی شده هسته ای)، در کنترل تشکیل ساختار هتروکروماتین و بیماری زایی و ایمنی ناشی از ویروس نقش دارد.

اخیراً، محققان دریافتند که lncRNA HOTAIR نقش مهمی در التهاب ایفا می کند. قابل ذکر است، HOTAIR، یکی از LncRNA های بسیار مورد مطالعه است که خاموشی ژن را از طریق هماهنگی با کمپلکس های PRC2 و LSD1 تنظیم می کند. مطالعات نشان می دهد که فراتر از نقش های کلاسیک خود در خاموش کردن ژن، HOTAIR بیان سیتوکین های پیش التهابی، انتقال دهنده گلوکز، جذب گلوکز و متابولیسم گلوکز را در ماکروفاژها در طول التهاب تنظیم می کند و این از طریق تنظیم فعال سازی NF-kB انجام می شود. در مجموع، یافته های اخیر نقش حیاتی HOTAIR را در التهاب، فعال سازی ماکروفاژها و پاسخ ایمنی نشان می دهد. بنابراین، به نظر می رسد که LncRNA ها جزء جدایی ناپذیر التهاب و پاسخ ایمنی هستند. در اینجا هدف کشف LncRNA های جدید است که تنظیم کننده های مهم التهاب و سیگنال دهی ایمنی در انسان به شیوه ای بی طرفانه هستند و عملکردها و مقررات بالقوه آنها بررسی می شود. برای کشف LncRNAهای خاص انسان مرتبط با التهاب، از ماکروفاژهای مشتق شده از سلول های THP1 (مونوسیت ها، سلول های لوسمی حاد انسانی) استفاده می شود. قابل ذکر است، ماکروفاژهای مشتق شده از THP1 به طور گسترده به عنوان یک خط سلولی مدل برای ماکروفاژهای انسانی برای مطالعه التهاب و پاسخ ایمنی استفاده می شود.